Генетическое тестирование не повышает выживаемость пациентов с раком

В общинных онкологических практиках, где проводится лечение большинства раковых заболеваний в Соединенных Штатах, генетическое тестирование на широкой основе не обеспечивает преимуществ выживания по сравнению с обычным генетическим тестированием для пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), завершает новое ретроспективное исследование. Но эксперты в области рака легких оспаривают этот вывод, указывая на то, что у немногих пациентов, у которых были обнаружены мутации, основанные на действии на генетическое тестирование на широкой основе, фактически получали целевую терапию, а некоторые получали целевую терапию, не соответствующую мутациям.

Исследование, проведенное в Йельском онкологическом центре в Нью-Хейвене, штат Коннектикут, было опубликовано 7 августа в онкологии JAMA.

Используя «инструментальный анализ переменных», ретроспективный анализ из базы данных о здоровье Уилтирона показал, что 12-месячная смертность составила 41,1% для пациентов, которые получили широкое определение последовательности и 44,4% для тех, кто проходил регулярное тестирование, а разница между двумя группами не была статистически значима.

База данных Flatiron предоставила данные для 5688 пациентов с передовым НМРЛ из 191 практики онкологии сообщества. Обычное тестирование включало тестирование мутаций EGFR и / или ALK, а широкомасштабное тестирование включало любую мультигенную панель, которая тестировала более 30 генов.

Результаты показывают, что «использование широкомасштабного геномного секвенирования в условиях сообщества для развития немелкоклеточного рака легкого в настоящее время не может обеспечить преимущество выживания», - заключают исследователи, подразумевая, что генетическое тестирование на широкой основе в условиях сообщества может не быть оправданным.

Этот вывод может стать шоком для тех, кто лечит НМРЛ, потому что в нынешнем плане управления пациентами широкомасштабное генетическое тестирование развилось как инструмент для обеспечения точного лечения и рекомендуется сопоставлять действующую мутацию с соответствующей терапией. Действительно, руководящие принципы для широкомасштабного генетического тестирования основаны на множестве исследований, которые показывают улучшение выживаемости и / или клинических исходов для пациентов, которые получают лечение.

В сопутствующей редакционной статье эксперт по легочным заболеваниям Пол А. Бунн младший, доктор медицины и его коллега-патологоанатом Дара Л. Айснер, доктор медицины, доктор философии, как из Университета Колорадо, Денвер, признают, что есть смысл понять, насколько точная онкология практикуется в сообществе.

Эксперт по онкологии Алиса Т. Шоу, доктор медицины, доктор философии, из больницы Массачусетса в Бостоне, согласна с Бунна. «Как врач, который практикует прецизионную медицину, я не верю и обеспокоен выводами, которые они [исследователи] извлекают из своих данных, учитывая количество важных ограничений исследования». Она объяснила, что важно понимать эти ограничения, которые могут быть не совсем понятными для всех читателей.

Исследователи из Йельского университета признают восемь ограничений, некоторые из которых связаны с решениями о лечении, результатами мер и доступностью лечения. Исследователи отмечают, что в базе данных «Уоллирон» сбор данных электронных медицинских записей (EHR) во время рутинного лечения является менее полным и потенциально менее точным.

Бунн отметил, что в Базе данных Flatiron не учитываются результаты, такие как выживаемость без прогрессирования (ППС), объективные показатели ответа, качество жизни (QOL) и токсичность, связанные с лекарствами. Конкретные целевые методы лечения в первой строке улучшают эти результаты и используют 12-месячную выживаемость, поскольку единственная конечная точка недооценивает другие формы пособий, предоставляемые путем ориентации на терапию при установлении широкого тестирования.

Бунн сообщил Medscape Medical News, что около 125 пациентов подверглись действительной мутации из широкого тестирования, но очень немногие (36 пациентов, менее трети) получали соответствующую целевую терапию.

Не всем пациентам соответствует целевая терапия. Например пациентам с опухолями, которые содержали мутации MET или KRAS, назначали эрлотиниб, а пациентам, у которых были мутации CCNE1 или TAF1, были даны кризотиниб (Xalkori, Pfizer). «В целом доля пациентов, получавших целевое лечение, достаточно мала (4,5%), что даже несколько таких случаев могут исказить результаты», - сказала она.

Бунн и Айснер отмечают, что временные рамки исследования (с января 2011 года по июль 2016 года) предшествовали стандартизированному использованию одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для перегруппировок ROS1 и мутаций BRAF и включали период после утверждения целевых терапия для перегруппировок ALK.

Они также отмечают, что с начала этого исследования FDA одобрило новые ингибиторы тирозинкиназы для изменений EGFR и ALK, crizotinib для ROS1-ракового рака легких и комбинацию ингибиторов BRAF / MEK для мутации BRAF V600E.

Шоу также отметил, что сроки этого исследования, возможно, также смутили результаты. «С момента отсечения данных в июле 2016 года у нас есть ряд новых и высокоэффективных методов лечения. В настоящее время существуют эффективные методы лечения НМРЛ с перегруппировкой РЕТ, которые встречаются примерно в 1% НМРЛ.

Бунн сообщил Medscape Medical News, что некоторые из этих новых методов лечения, возможно, не были доступны пациентам, данные которых были использованы в анализе. База данных «Уайлорон» не фиксирует пациентов, получавших оральные терапии, отмечает Банн.

Исследователи признают, что необходима поддержка принятия решений для онкологов в общинных условиях и добавляют, что, даже если есть потенциальное клиническое испытание с подходящей целевой терапией, набор пациентов из сообщества устанавливается на низком уровне. «Усилия по расширению доступа к широкомасштабному геномному секвенированию должны сочетаться с усилиями по облегчению регистрации клинических испытаний», пишут исследователи Йельского университета. Они также отмечают, что в условиях сообщества запретительная стоимость целенаправленной терапии может привести к тяжелому финансовому положению и ограничению доступа к лекарствам.

В более широком смысле Шоу отметил, что ретроспективное исследование, такое как это, которое использует данные EHR, может вводить в заблуждение из-за путаницы, о которой мы даже не можем знать. «Хотя исследование является интересным и провокационным, ретроспективное исследование не может заменить суровость рандомизированного клинического испытания».

«Целевая терапия, которая была разработана для конкретных молекулярных подмножеств рака легких, продлевала жизнь многих тысяч пациентов. Последствия исследования - то, что широкомасштабное геномное тестирование может не принести пользу пациентам в условиях сообщества - вводит в заблуждение».

Ретроспективное исследование исследователей Йельского университета проанализировало данные пациентов из базы данных Flatiron, которые на момент анализа представляли более 250 онкологических клиник с 1,5 миллионами активных пациентов.

Обычное тестирование включало тестирование мутаций EGFR и / или ALK, в то время как широкомасштабное тестирование включало любую мультигенную панель, которая тестировала более 30 генов.

Группа, которая провела только тестирование EGFR и ALK, не обязательно является действующей контрольной группой. Что касается широкой группы тестирования, она отметила, что использовались семь различных платформ.

«Не все платформы секвенирования следующего поколения имеют одинаковую степень проверки, - сказала она. Кроме того, она отметила, что Guardant Health, которая обеспечила широкое определение последовательности для 14,5% образцов, используется для секвенирования циркулирующей опухолевой ДНК из жидкой биопсии и не эквивалентна стандартным секвенированию опухолевой ткани, пояснила она.

Пациенты с диагнозом стадии IIIB / IV или рецидивирующие неквалифицированные НМРЛ, которые получали лечение первой линии и либо широкомасштабное, либо рутинное тестирование, были включены в исследование.

Из 5688 пациентов 875 получили широкомасштабное тестирование и 4813 получили стандартное тестирование. В анализе инструментальных переменных учитывались смешанные переменные. К ним относятся сроки тестирования по сравнению с терапевтической линией, сопутствующие заболевания, социально-экономические факторы, возраст и пол.

Все пациенты были протестированы на мутации EGFR; 95% были протестированы на мутации ALK.

Кроме того, пациенты, получившие генетическое тестирование на широкой основе, также были протестированы для ROS1, KRAS и PD-L1.

Для всей когорты из 5688 пациентов смертность на 12 месяцев была значительно выше для пациентов, получающих регулярное тестирование (49,2% против 30,5% для рутинного тестирования, отношение рисков [HR], 0,69, P <0,001). Но анализ инструментальных переменных сделал разницу несущественной (44,4% для рутинного тестирования против 41,1% для широкомасштабного тестирования).

Несмотря на значительную связь между пациентами, получающими иммунотерапию и широкомасштабное тестирование, а также между получением иммунотерапии и улучшенной выживаемостью, дифференциальный прием иммунотерапии по двум группам был важным фактором, который требовал корректировки в анализах. Исследователи отмечают, что клиницист получает тестирование PD-L1, а не широкомасштабное тестирование, чтобы направлять использование иммунотерапии в первой линии передовой НМРЛ.

Был также проведен анализ среди 519 пар, сопоставленных с предсказуемостью, которые имели хорошо согласованные характеристики. Для этих 1038 пациентов 12-месячная смертность была также незначительной - 42% для широкомасштабного тестирования и 45,1% для рутинного тестирования (HR, 0,92, P = 0,40). Частота использования иммунотерапии составила 21,2% в обеих группах.

Все пациенты получали лечение первой линии и 47,3% получали лечение второй линии. Среди 875 пациентов, прошедших широкомасштабное тестирование, только 36 (4,5%) получали целевую терапию, 75 (9,8%) получали лечение с EGFR / ALK-целевым лечением, а 674 (85,1%) не получали целевого лечения.

«Наша способность к последовательности превосходила нашу способность получать целевую терапию для пациентов», - комментируют исследователи в новостном сообщении Йельского университета. Соавтор Рой С. Хербст, главный врач медицинской онкологии в Йельском онкологическом центре, отметил, что за последнее десятилетие, когда наука движется так быстро, лечение пациентов значительно улучшилось. «Я надеюсь, что, когда это исследование будет повторено через несколько лет, мы увидим улучшенные результаты», - сказал он.

Остается вопрос, не следует ли тестировать, но как это сделать и как оптимально направлять терапию на основании результатов тестирования.

Банн сообщил Medscape Medical News, что в NSCLC в настоящее время существует около 10 действующих мутаций, однако широкомасштабное тестирование включало более 30 генов, и в исследовании сравнивалась ценность тестирования 30 генов против тестирования 2 генов (EGFR и ALK). «Хотя оптимальное количество генов неизвестно и, вероятно, будет постоянно меняться, выгода в этом контексте в отношении общей выживаемости, PFS, объективных ответов и QOL может находиться в разнице между 2 и 10 генами», - заключают редакторы.

Источник: https://www.medscape.com/viewarticle/900335