Изменение подхода проверки лекарств против рака на мышах

Если новый препарат против рака эффективно работает в лабораторных условиях, часто следующим шагом является проверка эффекта препарата на мышах. Эта система имеет тенденцию хорошо работать с препаратами, которые непосредственно нацелены на рак, но не эффекивны с иммунотерапией. Это связано с тем, что опухоли из образцов рака человека могут расти только у мышей с подавленной иммунной системой. Иммунотерапия активирует иммунную систему против рака. И в модели мыши, в которой иммунная система была подавлена, нет иммунной системы для активации против рака.

Одним из ответов на этот вызов было стремление создать «гуманизированных» мышей. В принципе, иммунная система человека трансплантируется мышам вместе с опухолью человека. Поистине гуманизированная модель мыши позволит исследователям проверить способность иммунотерапии направить иммунную систему человека против рака человека, но на мышах.

К сожалению, мыши, как правило, сопротивляются гуманизации.

Процедура немного напоминает пересадку костного мозга, используемую для лечения лейкемии. Обычно химиотерапия или облучение используются для выбивания системы крови пациента, после чего новая (не раковая) система крови вырабатывается из стволовых клеток костного мозга здорового донора. Только тогда, когда исследователи использовали подобный подход для удаления и замены иммунной системы мыши, результат был не лучшим - только небольшое количество человеческих иммунных клеток заселило костный мозг мыши, несколько иммунных клеток циркулировали вблизи опухоли, а количество иммунных клеток проникало опухоль.

Исследование, опубликованное сегодня в журнале Molecular Carcinogenesis, описывает значительный прогресс в отношении более полной модели гуманизированной мыши. Используя не только человеческие гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (HSPC), но и мезенхимальные стволовые клетки (MSC), чтобы зародить иммунную систему человека у мышей, исследователи смогли вырастить иммунную систему, которая гораздо более точно представляла условия иммунной системы человека, что привело к более реалистичным результатам иммунотерапии в этих моделях.

«Мы нуждаемся в двух типах клеток: HSPC генерируют клетки крови, такие как Т-клетки и В-клетки, MSCs, похоже, помогают костному мозгу генерировать больше этих клеток крови, а также других типов клеток, таких как макрофаги и фибробласты. Теперь мы видим нечто подобное при приживлении иммунной системы человека у мышей », - говорит Антонио Джимено, доктор медицины, доктор философии, директор программы клинических исследований рака головы и шеи на Университетский центр рака штата Колорадо.

Стволовые клетки, используемые в исследовании, очищали от донорской пуповинной крови, а затем выращивали до достаточного количества в лаборатории до введения в мышах.

«Там нет идеальной модели, и у всех моделей есть ограничения, но важно попытаться переместить поле вперед. Это исследование описывает многие из того что мы делали и как мы постепенно учились в течение этих лет», - говорит Дж. Джейсон Мортон, доктор философии, ассистент-профессор в Отделе медицинской медицинской школы CU, и первый автор статьи.

Использование как HSPCs, так и MSCs вызывало у мышей содержание иммунных клеток человека в их костном мозге почти в два раза большим, по сравнению с мышами, привитыми только HSPC. Повышенные иммунные клетки костного мозга, в свою очередь, продуцировали в 9 - 38 раз более высокие уровни зрелых иммунных клеток человека, циркулирующих в системе крови. И иммунные клетки не только увеличивались в обращении, но и обогащались внутри опухолей. В частности, Т-клетки, В-клетки и макрофаги в опухолях мышей, которые были разработаны таким образом, были в 2-8 раз выше, чем в моделях, которые были разработаны только с помощью HSPC.

Интересно, что продолжающаяся работа позволила группе сравнить взаимодействие иммунной системы с опухолью в трех настройках, а именно с моделями мыши, доступными до 2014 года, моделями мыши, доступными сегодня, и пациентами, которые первоначально пожертвовали образцы опухолей. Современная мышь намного более тщательно соответствовала первоначальной опухоли пациента, а лечение иммунотерапией приводило к регрессии опухоли у хорошо очеловеченных мышей.

«Мы осознали, что, когда мы используем это двойное приживление, опухоли, которые растут в мыши, более точно представляют то, как выглядят оригинальные опухоли пациентов», - говорит Йимено.

В настоящее время группа работает над тем, чтобы сделать свою гуманизированную модель мыши еще одним шагом, используя образец опухоли и стволовые клетки крови у одного и того же пациента. В случае успеха модель может когда-нибудь позволить врачам просмотреть, как иммунотерапия может работать с конкретным пациентом.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-08-major-modern-mouse.html