+ 972547771177Искусственные иммунные клетки человека могут победить смертельную детскую опухоль головного мозга у мышиной модели, показало исследование из Медицинской школы Стэнфордского университета.
Для получения информации о том, как проводят лечение рака мозга в Израиле лучшие специалисты страны, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
Исследование, опубликованное в Интернете 16 апреля в Nature Medicine, представляет собой первый случай, когда серьезный рак ствола мозга, диффузная внутренняя глинистость понтинов, был искоренен у мышей с опухолью. Рак мозга затрагивает несколько сотен детей школьного возраста по всей стране каждый год и имеет среднее время жизни 10 месяцев; нет лекарств. У мышей, чьи мозговые стволы были имплантированы человеческим раком, искусственные иммунные клетки, известные как Т-клетки химерного антигена, или CAR-T-клетки, смогли устранить опухоли, оставив очень мало остаточных раковых клеток.
«Я приятно удивлена, насколько хорошо это сработало», - сказала Мишель Мондже, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и старший автор исследования. «Мы дали CAR-T-клетки внутривенно, и они очистили опухоль. Это значительно более выраженный ответ, чем я ожидала».
Когда мозг мышей исследовали путем иммуноокрашивания после лечения, у животных в среднем осталось несколько десятков раковых клеток, по сравнению с десятками тысяч раковых клеток у животных, получивших контрольную терапию.
«Как рак-иммунотерапевт, я поражен, что мы заставили опухоль исчезнуть», - сказал Крис Маккалл, доктор медицины, профессор педиатрии и медицины. «В исследованиях на животных мы часто можем замедлять рост опухоли или предотвращать образование опухолей. Но не так часто удается уничтожить ее".
Тем не менее, у некоторых мышей наблюдались опасные уровни опухоли головного мозга, побочный эффект иммунного ответа, вызванный спроектированными клетками, говорят исследователи, добавив, что для внедрения подхода в клинических испытаниях человека потребуется чрезвычайная осторожность.
«Скрываясь на виду»
Чтобы начать исследование, ученые провели скрининг культур опухолей человека для поверхностных молекул, которые могли бы служить мишенями для CAR-T-клеток. В терапиях CAR-T, которые в настоящее время используются у людей, некоторые из иммунных клеток пациента удаляются, сконструированы для атаки поверхностного антигена на раковые клетки и возвращаются в тело пациента, где они нацелены на раковые клетки для разрушения. Клеточные поверхностные антигены представляют собой крупные молекулы, торчащие из клетки, которые помогают иммунной системе определить, является ли клетка безвредной или вредной.
Команда Мондже определила молекулу сахара, GD2, которая в изобилии находится на поверхности опухолей DIPG в 80 процентах случаев. Избыточная экспрессия сахара вызвана той же мутацией, которая стимулирует рост большинства опухолей, известных как мутация H3K27M, обнаруженная группой. Ученые уже десятилетиями знают, что уровни GD2 на некоторых других формах рака очень высоки, но его открытие на этой опухоли стало неожиданностью, сказал Маккалл.
Команда Маккалла уже разработала способ заставить КАР-Т-клетки атаковать сахар GD2; аналогичные клетки анти-GD2 CAR-T в настоящее время проходят испытания в нескольких других раковых образованиях. В тарелке клетки CAR-T Mackall убивали культивированные клетки рака, которые переносят мутацию H3K27M. Если культивируемые клетки были генетически модифицированы, чтобы прекратить экспрессию целевого сахара, то CAR-T-клетки больше не работали. Другие клетки CAR-T, которые настроены на разные молекулярные мишени, не убивали раковые клетки.
Затем группа проверила клетки GD2 CAR-T у мышей, мозг которых был имплантирован опухолями человека DIPG, экспериментальной системой, которую впервые проводила лаборатория Monje. Через семь-восемь недель после того, как опухоль была установлена, каждая мышь получила одну внутривенную инъекцию клеток GD2 CAR-T или, как контрольную терапию, инъекцию CAR-T-клеток, которые реагируют на другую мишень. Клетки способны пересекать гематоэнцефалический барьер. У мышей, которые получали клетки GD2 CAR-T, опухоли DIPG не определялись через 14 дней, тогда как мыши, получавшие контрольную терапию, не имели регрессии опухоли. Через 50 дней животных подвергали эвтаназии и исследовали их мозг. Используя иммуноокрашивание, исследователи подсчитали оставшиеся опухолевые клетки; у мышей, получавших клетки GD2 CAR-T, было несколько десятков оставшихся раковых клеток на животное, тогда как у каждой контрольной мыши были десятки тысяч раковых клеток. У животных, получавших GD2 CAR-T, остаточные раковые клетки не выражали GD2, что указывает на то, что эти оставшиеся клетки не были подвержены иммунной терапии и могли бы вызвать рецидив рака.
Рискованно использовать вблизи таламуса
Глиомы, возникающие в спинном мозге и таламусе детей, проявляют мутацию H3K27M и выражают очень высокие уровни GD2. Исследовательская группа провела терапию GD2 CAR-T у мышей с спинным мозгом человека и таламическими опухолями, имплантированными в их соответствующие анатомические области. Опухоли спинного мозга эффективно очищались клетками GD2 CAR-T. Однако некоторые животные с таламическими опухолями умерли от лечения CAR-T. Исследователи сообщили, что воспалительный ответ, вызванный иммунными клетками, вызывал отек мозга, что особенно рискованно вблизи таламуса, структура, залегающая глубоко внутри мозга.
«Хотя эта стратегия очень перспективна для болезни с несколькими терапевтическими возможностями, крайне важно иметь в виду, что эти опухоли расположены в неустойчивых нейроанатомических местах, которые просто не переносят много опухолей», Сказал Мондже. «При любой эффективной очистке опухоли от иммунной системы по определению возникает воспаление, а это означает, что будет какая-то опухоль. Это опасная ситуация».
Команда планирует перенести курс CAR-T в клинические испытания человека, но построит как можно больше гарантий, чтобы минимизировать риски для людей, которые участвуют, сказал Мондже. «Я думаю, что это то, что мы можем принести в клинику в ближайшее время, но это нужно сделать очень осторожно», - сказала она.
«Эти CAR-T -клетки чрезвычайно эффективны», - сказал Маккалл, отметив, что терапия, использующая CAR-T-клетки для лечения педиатрического лейкоза, была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 2017 году.
Поскольку клетки CAR-T не уничтожают все раковые клетки, исследователи считают, что иммунная терапия должна сочетаться с другими методами лечения. Команда Мондже изучает химиотерапевтические препараты для лечения.
«Я не думаю, что одна стратегия вылечит этот чрезвычайно агрессивный и смертельный рак», - сказал Мондже. «Тем не менее, я думаю, что иммунотерапия CAR-T является частью загадки лечения рака мозга».
Работа команды является примером сосредоточения Стэнфордской медицины на прецизионном здоровье, целью которого является прогнозирование и предотвращение болезней в здоровой и точной диагностике и лечении болезней у больных.
Источник: sciencedaily.com/releases/2018/04/180416121624
