+ 972547771177По прогнозам Американского общества рака, в 2019 году от острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) погибнет 1 000 человек. Этот тип рака возникает в костном мозге. Химиотерапия помогает только двум из трех пациентов достичь ремиссии. Недавно ученые разработали новый тип атаки на рак, который заключается в нацеливании на неправильно функционирующие (мутированные) гены пациента. Но разработка лекарств, действующих подобным образом, может занять годы и привести к большому количеству ошибок в ходе исследований, прежде чем их сможет использовать больные.
Для получения информации о том, как проводят лечение острого миелоидного лейкоза в Израиле лучшие специалисты страны, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
Теперь, в статье, опубликованной в журнале «Nature Natural Chemical Biology», доцент кафедры химии и химической биологии Гарвардского университета, Брайан Ляу, рассказал, почему некоторые лекарства от ОМЛ не всегда срабатывают. Он и его команда раскрыли новые подробности о «взаимоотношениях» между лекарствами и организмом человека, опровергая предыдущие предположения о том, как действуют лекарства от ОМЛ.
Чтобы протестировать новое лекарство, разработчики фармацевтических препаратов манипулируют малыми молекулами своего продукта, перемещая их, чтобы узнать, как изменения влияют на эффективность препарата.
Брайан Ляу со своей командой использовали такой же способ, чтобы выяснить, как работают лекарства от ОМЛ. Они также хотели узнать, что будет, если вместо этого манипулировать белковой мишенью.
Ученые сфокусировались на конкретном подтипе ОМЛ, мутированные гены которого вызывают изменения в так называемом эпигенетическом состоянии клеток крови. Эпигенетические изменения, при которых химические метки прикрепляются к генам, включая или выключая их, вызываются триггерами окружающей среды – тем, что мы едим, занимаемся ли спортом и где живем.
В случае с ОМЛ, мутированных генов достаточно, чтобы вызвать эпигенетические изменения и перепрограммировать клетки на неконтролируемый рост. Поскольку энзимы часто регулируют «разговоры» между генами и захваченными ими клетками, новые лекарства нацеливаются на эти белки, чтобы обратить вспять эти изменения. При ОМЛ в качестве мишени используется LSD1.
К сожалению, лекарства, нацеленные на LSD1, срабатывают иногда. Ученые решили выяснить, почему это происходит.
Использование слабостей
Белки, подобно велосипеду, имеют существенные и не существенные части (или домены). Без руля транспорт продолжает двигаться, но без колес останавливается. В новом исследовании ученые искали «колеса» LSD1, демонтаж которых остановил бы белок и болезнь.
Для этого команда использовала CRISPR-сканирование. Технология редактирования генов CRISPR позволяет делать точные надрезы в генетическом коде (ДНК). Исследователи использовали CRISPR, чтобы сделать систематические срезы в генах, связанных с ОМЛ.
Когда клетка вмешивается, чтобы восстановить место разреза, в геноме могут образовываться крошечные шрамы. Эти шрамы продуцируют различные виды мутантных генов, а мутантные гены продуцируют мутантные белки. В результате белки теряют свой «руль», «педали» и «колеса».
С помощью данного систематического подхода ученые могут классифицировать, какие слабые стороны LSD1 следует использовать для разработки лекарств. Хорошо продуманный препарат может действовать подобно камушку в шестеренке, останавливая работу всего механизма.
Некоторые мутации могут усиливать, а не ослаблять рак, в результате чего белок получит новую пару «колес», неуязвимую для лекарств.
Чтобы определить, какие мутации могут препятствовать эффективности препарата, ученые изучили, как лекарства взаимодействовали с каждым мутированным элементом, при помощи CRISPR-супрессорного сканирования.
Лекарства, нацеленные на LSD1, останавливают ферментативную функцию белка. Но эта функция не так критично важна для роста рака, как предполагалось ранее. Ученые выяснили, в конечном итоге лекарства могут разорвать связь между LSD1 и фактором транскрипции (GFI1B).
Ученые продемонстрировали, что отношения LSD1-GFI1B являются наиболее важными для выживания ОМЛ. Их открытие может объяснить, почему некоторые подтипы ОМЛ так сильно зависят от LSD1. Используя эту информацию, разработчики медицинских препаратов могут ускорить разработку лекарств и создать более эффективные стратегии лечения рака.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190415113759.htm
