+ 972547771177Исследователи из Лондонского университета королевы Марии обнаружили, что потери одного белка PHLDA1 достаточно для развития резистентности к таргетной терапии в эндометриальных и HER2-положительных клетках рака молочной железы.
Для получения информации о том, как проводят лечение рака молочной железы в Израиле лучшие специалисты страны, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
Препараты, которые нацеливаются на определенные пути раковых клеток, имеют множество преимуществ для онкологических больных. Они вызывают меньшее количество побочных эффектов, по сравнению с обычными химиотерапевтическими агентами. Однако резистентность к лекарственным средствам, при которой раковые клетки находят способы уклониться от воздействия этих препаратов, ограничивает долгосрочную клиническую эффективность таких методов лечения.
«Переключатель» лекарственной резистентности
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются ключевыми регуляторными белками, которые участвуют во многих сигнальных путях, контролирующих нормальные клеточные процессы (рост, распространение и выживание). Однако аномальные изменения этих молекул связаны с развитием и прогрессированием многих видов рака, что делает RTK популярной «мишенью» для лекарственных препаратов.
Рецепторные тирозинкиназы изначально показывают хорошие результаты, но впоследствии многие раковые клетки становятся резистентными. Поэтому ученые пытаются разработать новые подходы, повышающие эффективность лекарств и показатели выживаемости больных.
Используя ингибитор RTK для лечения моделей раковых клеток эндометрия, содержащих мутированный тип RTK, группа проанализировала изменения экспрессии генов и сигнальную активность, поскольку состояние клеток сменилось с чувствительного к лекарственным препаратам на резистентное. С развитием устойчивости к лечению наблюдалось снижение активности белка PHLDA1.
Ученые выяснили, что потери этого белка было достаточно, чтобы «включить» резистентность раковых клеток эндометрия. По-видимому, в клетках, чувствительных к лекарствам, активность PHLDA1 ограничивала важный сигнальный путь, который использовали раковые клетки для роста.
Клетки научились снижать уровень PHLDA1 и обходить барьеры, созданные препаратами. Это привело к возобновлению проопухолевой передачи сигналов, благодаря которой раковые клетки процветали и становились устойчивыми к воздействию ингибитора RTK.
Чтобы определить трансляционный потенциал своих результатов, команда повысила уровень PHLDA1 в резистентных клетках. Экспрессия PHLDA1 повторно сделала раковые клетки уязвимыми к ингибиторам RTK.
Этот эффект наблюдался не только в раковых клетках эндометрия. Опухолевые клетки молочной железы с высоким уровнем HER2-RTK, избыточная экспрессия которых наблюдается в 25–30: случаев рака молочной железы, значительно снижали уровень PHLDA1, и они становились устойчивыми к ингибитору HER2. Повышенная регуляция уровней PHLDA1 в этих клетках смогла восстановить уязвимость раковых клеток к лекарствам.
Проанализировав клинические данные, в которых онкологические больные лечились ингибиторами RTK, ученые идентифицировали несколько исследований, которые показали, что экспрессия PHLDA1 снижалась после терапии. Это свидетельствует о том, что важность результатов нового исследования может выходить далеко за рамки лабораторных моделей рака.
Что будет дальше
Результаты исследования, опубликованные в журнале «Cell Reports», могут помочь в разработке новых подходов к лечению рака, благодаря которым будут улучшены результаты терапии пациентов и снижен риск резистентности.
В настоящее время ученые изучают способы, с помощью которых можно повторить экспрессию PHLDA1 в резистентных опухолях и сделать клетки уязвимыми к лечению. Они пытаются определить, могут ли клетки, которые подавляют PHLDA1, чтобы стать устойчивыми к ингибиторам RTK, стать уязвимыми для других типов лекарств.
Источник: medicalxpress.com/news/2018-02-survival-drug-resistance
