Однослойный белок повышает множественные онкогенные пути при остром миелоидном лейкозе

Исследователи из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке обнаружили, что сигнальный белок, повышенный у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), играет гораздо более значительную роль в заболевании, чем считалось ранее. Исследование, которое опубликовано 17 мая в журнале Experimental Medicine, вызывает надежды на то, что нынешние усилия по нацеливанию на этот сигнальный белок могут стать успешной стратегией лечения ОМЛ и других видов рака крови.

ОМЛ управляется лейкемическими стволовыми клетками, которые дифференцируют аномально и пролиферируют чрезмерно, в конечном счете, вытесняя нормальные здоровые стволовые клетки крови из костного мозга. Лейкозные стволовые клетки обычно устойчивы к традиционным химиотерапиям, поэтому исследователи пытаются разработать новые, более целенаправленные подходы к ликвидации этих важнейших клеток.

Одной из возможных целей является белок, называемый дополнительным белком рецептора интерлейкина-1 (IL1RAP), который часто высоко экспрессируется на поверхности лейкозных стволовых клеток, но в основном отсутствует в нормальных кроветворных стволовых клетках. Но следует ли, чтобы лейкемические стволовые клетки нуждались в выживании и пролиферации IL1RAP, и, следовательно, неясно, может ли ингибирование IL1RAP быть успешным способом лечения ОМЛ.

Группа исследователей, возглавляемая Ульрихом Стидлом из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, обнаружила, что антитела, небольшие РНК-шпильки или генетическая делеция, нацеленная на IL1RAP, индуцируют гибель клеток ОМЛ, включая лейкемические стволовые клетки, выделенные у пациентов. Эффекты наблюдались в отсутствие иммунных эффекторных клеток, что указывает на то, что клетки ОМЛ зависят от IL1RAP. Напротив, антитела, нацеленные на IL1RAP, не влияли на рост и выживание нормальных клеток крови. Обработка антителом ингибировала пролиферацию клеток ОМЛ у мышей, не вызывая никаких отрицательных побочных эффектов.

Как следует из названия, IL1RAP работает в сочетании с рецептором интерлейкина-1, чтобы способствовать воспалительному сигнальному пути, который может играть ключевую роль в развитии ПОД. Но Стейдл и его коллеги обнаружили, что IL1RAP усиливает активность двух других мембранных рецепторных белков FLT3 и c-KIT, которые, как известно, стимулируют пролиферацию лейкемических стволовых клеток при активации их лигандами. IL1RAP-антитела ингибировали способность этих лигандов индуцировать пролиферацию клеток ОМЛ.

«Наши результаты показывают, что IL1RAP может усилить несколько ключевых путей в ОМЛ, демонстрируя гораздо более широкую роль этого белка в патогенезе болезни, чем ранее оценивалось», - поясняет Стейдл.

Исследователи в настоящее время разрабатывают способы побудить собственные иммунные клетки пациента избирательно распознавать и убивать IL1RAP-экспрессирующие раковые клетки, но у пациентов с ОМЛ обычно есть дефектные иммунные системы. Это новое исследование предполагает, что непосредственное нацеливание IL1RAP на антитела или специфические молекулы лекарственного средства может быть еще более эффективным при убийстве клеток ОМЛ. Выводы свидетельствуют о том, что IL-1RAP-направленная иммунотерапия может быть еще более перспективной, чем предполагалось в настоящее время. Поскольку клетки ОМЛ функционально зависят от IL1RAP, они не могут просто снизить уровень белка, чтобы избежать иммунотерапии, и поэтому они менее склонны к развитию терапевтической резистентности.

«Важно отметить, что, поскольку IL1RAP сверхэкспрессируется в стволовых клетках хронического миелоидного лейкоза и высокочувствительных миелодиспластических синдромах, существует значительный терапевтический потенциал в дальнейшем развитии ориентированных на IL1RAP стратегий нацеливания», - говорит Стейдл.

Источник: sciencedaily.com/releases/2018/05/180517113854