+ 972547771177Ученые из Медицинского колледжа Бейлора нашли новые доказательства того, что глиома, смертельная форма рака головного мозга, изменяет активность соседних нейронов, ускоряя появление эпилепсии, связанной с опухолью, и развитием опухоли.
Для получения информации о том, как проводят лечение глиомы в Израиле лучшие специалисты страны, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
Их результаты, опубликованные в Nature, показали, что несколько вариантов гена PIK3CA управляют прогрессированием опухоли и что, в частности, два варианта изменяют экспрессию генов, участвующих в синапсах - соединениях, через которые общаются нейроны.
«Используя новую стратегию функциональной геномики, наше исследование выявляет динамическое взаимодействие между клетками глиомы и соседними нейронами», - сказал автор доктор Бенджамин Денин, профессор нейрохирургии и в Центре стволовых клеток и регенеративной медицины. «В связи с этим опухоли глиомы проявляют макиавеллово поведение - клетки глиомы переделывают нейрональное микроокружение в сторону гиперактивности, которая, в свою очередь, обеспечивает обратную связь с опухолью, способствуя ее собственному росту».
Идентификация вариантов генов, которые управляют глиомой
Первоначальная цель этого исследования состояла в разработке экспериментальной системы, которая позволила бы исследователям идентифицировать новые гены рака в мышиной модели опухолей головного мозга. Для достижения этой цели началось сотрудничество между лабораторией Deneen и соавтором Baylor доктором Кеннетом Л. Скоттом. Вместе они генетически сконструировали мышиную модель глиомы в новую высокопроизводительную скрининговую платформу для идентификации этих вариантов PIK3CA.
Используя их новую платформу для скрининга, исследователи обнаружили несколько вариантов PIK3CA, которые стимулируют развитие глиомы. Два варианта PIK3CA, названные C420R и H1047R, выделялись, потому что они были сильнейшими факторами развития опухоли. Интересно, что некоторые из генов, специфически экспрессируемых в глиомах C420R и H1047R, участвуют в образовании синапсов, что позволяет предположить, что опухоли могут влиять на синаптический баланс соседних нейронов.
«Эти варианты генов продуцируют белки, которые отличаются только одной аминокислотой - строительными блоками белков - однако некоторые варианты генерируют опухоли с молекулярными профилями, которые сильно отличаются от других. Это было довольно неожиданно и говорит нам, что, подобные варианты PIK3CA способствуют образованию глиомы с помощью совершенно разных механизмов», - сказал Денин.
Глиома устанавливает условия, которые способствуют ее прогрессии
Чтобы исследовать эти различные механизмы, Денин и его коллеги сосредоточились на сигнатурах синаптических генов, предположив, что эти изменения в экспрессии синаптических генов могут привести к судорогам, повышенной возбудимости сети и прямым синаптическим изменениям в их модели глиомы у мышей. Для проведения этих исследований Денин установил партнерские отношения с соавтором доктором Джеффри Л. Ноебелсом, профессором неврологии, нейробиологии, молекулярной и человеческой генетики и кафедрой Каллен Траст для медицинского обеспечения в области нейрогенетики в Бейлоре.
«Хорошо известно, что синаптический дисбаланс может привести к значительным изменениям в связности и возбудимости нейронной сети», - сказал Денин. «Приступы являются типичными при глиоме, но лежащие в их основе клеточные и генетические механизмы не совсем понятны. Мы использовали это открытие как возможность исследовать, могут ли различные варианты PIK3CA вызывать эпилепсию при глиоме, а также лучше понять механизмы, с помощью которых опухоли стимулируют нейроны».
Их исследования показали, что глиомы, вызванные вариантами C420R и H1047R, действительно способствуют раннему началу повышенной возбудимости в нейронах, окружающих опухоль, и реконструируют синаптические сети, индуцируя образование синапсов. У мышей, несущих эти опухоли, судороги появлялись намного раньше, чем у мышей с опухолями, вызванными другими вариантами PIK3CA.
Углубившись в механизмы, которые опосредуют влияние глиом C420R и H1047R на их микроокружение, исследователи обнаружили, что эти глиомы избирательно секретируют несколько молекул семейства глипиканов (GPC) и что GPC3 стимулирует повышенную возбудимость и синаптическое ремоделирование. Кроме того, они обнаружили, что сам GPC3 может управлять образованием глиомы.
Эти данные являются первым доказательством механизма, полученного из глиомы, который манипулирует нейронным микроокружением во время прогрессирования опухоли.
«Мы обнаружили центральный механизм, посредством которого клетки глиомы изменяют нейроны, чтобы создать условия в мозге, которые поддерживают рост. Мы активно изучаем, как короткая связь глиома-нейрон может использоваться для лечения пациентов с этими злокачественными опухолями головного мозга».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200129131426.htm
