+ 972547771177Когда метастатическим раковым клеткам нужно избежать угрозы, они просто перепрограммируют себя. Ученые Университета Райса начинают понимать, как они выживают в агрессивной среде.
Члены Центра теоретической биологической физики Райса и исследователи метаболизма рака в Медицинском колледже Бэйлора создали базовую схему того, как раковые клетки - будь то опухоли или отдельные клетки - адаптируются, когда их попытки метастазировать блокируются лекарственными средствами или иммунной системой организма. Понимание стратегий клеток может когда-нибудь помочь ученым разработать методы лечения, которые контролируют их.
Для получения информации о том, как проводят лечение рака в Израиле лучшие специалисты страны, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
Их модель показывает прямую связь между регуляцией генов и метаболическими путями и тем, как раковые клетки используют ее для адаптации к агрессивным средам, процесс, известный как метаболическая пластичность.
В частности, команда под руководством физиков Герберта Левина и Хосе Онучича, а также научного сотрудника Донгья Цзя рассмотрела окислительное фосфорилирование (OXPHOS) и гликолиз, метаболические процессы, которые обеспечивают клетки энергией и химическими строительными блоками, необходимыми для их размножения.
Исходя из своей модели, они впервые детализировали прямую связь между активностями двух белковых игроков, AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) и гипоксии-индуцибельного фактора-1 (HIF-1), главных регуляторов OXPHOS и гликолиза, соответственно, с деятельностью трех основных метаболических путей: окисление глюкозы, гликолиз и окисление жирных кислот.
Их теоретическая модель была экспериментально подтверждена исследователями митохондриального метаболизма рака Бэйлора во главе с доктором Бенни Абрахамом Кайппаретту.
Новое исследование появляется в трудах Национальной академии наук.
«Многие ранние статьи о раке посвящены эффекту Варбурга, когда раковые клетки в основном используют гликолиз даже в присутствии кислорода», - говорит Онучич. «Это правда, но это не так, как раковые клетки отказываются от других механизмов. Чем агрессивнее они становятся, тем больше они могут использовать любой доступный выбор для получения энергии. Наша модель показывает, как это возможно».
«Только недавно люди обратили внимание на OXPHOS», - добавил Цзя. «Но они на самом деле не понимают, как раковые клетки регулируют эти два метаболических фенотипа. Мы хотим знать, как раковые клетки управляют ими. Поскольку между генами и метаболическими путями существует обширная взаимная связь, мы считаем необходимым одновременно рассмотреть эти два разных аспекта метаболизма рака».
Исследователи сказали, что их модель помогла команде отточить критические процессы, которые могут пропустить традиционные метаболические модели в масштабе генома.
Математическая модель Цзя детализирует связи, которые позволяют раковым клеткам принимать три стабильных метаболических состояния. Одним из них является гликолитическое состояние, характеризующееся высокой активностью HIF-1 и высокой активностью гликолитического пути. Вторым является состояние OXPHOS, характеризующееся высокой активностью AMPK и высокой активностью таких путей OXPHOS, как окисление глюкозы и окисление жирных кислот.
Третье - это гибридное метаболическое состояние, характеризующееся высокой активностью AMPK и HIF-1, а также путей гликолиза и OXPHOS. Модель Райса показала, что наличие как HIF-1, так и AMPK может привести к гибридному состоянию, с которым трудно справиться в современной терапии рака.
Исследователи также обнаружили, что гибридному метаболическому состоянию может способствовать стабилизация HIF-1 и повышенная скорость продукции митохондриальных активных форм кислорода (АФК) в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками. АФК являются химически активными молекулами, которые важны для передачи сигналов, но на высоких уровнях могут повредить клетки.
Команда Бэйлора подтвердила теорию, используя данные по экспрессии генов пациентов с раком молочной железы и экспериментальные модели метастатического тройного негативного рака молочной железы. Экспериментальные данные показали, что подавление гликолитической активности в клетках активировало AMPK и усиливало OXPHOS. Обратное также было правдой. Но комбинация ингибиторов, которые воздействовали как на гликолиз, так и на OXPHOS, успешно устраняла метаболическую пластичность клеток.
«Мы пытаемся подтолкнуть область метаболического моделирования к большей гибкости, учитывая процессы принятия решений, которые мы видим в клетках», - сказал Левин. «И здесь мы связываем гены с метаболизмом довольно новым способом.
«Это все еще ограниченный взгляд на все метаболические пути», - сказал он. «Есть и другие возможности, которые не включены в нашу модель. В конечном итоге нам знать больше, чтобы действительно понимать, что происходит».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190207173224.htm
