Ученые опередили структуры стимулирующих рак энзимов USP25 и USP28 и идентифицировали значительные различия в их активности. Оба фермента способствуют росту злокачественных опухолей. Результаты работы исследователей могут помочь в разработке новых противораковых препаратов, которые не будут вызывать тяжелых побочных эффектов.

Постоянное взаимодействие выработки и деградации белка является основной движущей силой клеточного метаболизма. Ключевым механизмом этой регуляции является маркировка белков убиквитином – небольшим полипептидом, который играет важную роль во многих сигнальных путях, а также стимулирует деградацию белка.

Убиквитинирование может быть обращено вспять группой ферментов под названием деубиквитиназы, которые могут спасать белки. В связи с этим в последние годы деубиквитиназы стали многообещающими лекарственными мишенями при лечении рака.

Для получения информации о том, как проводят лечение рака в Израиле лучшие специалисты страны, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.

Структуры каталитических доменов

Ученые сфокусировались на деубиквитиназах  USP25 и USP28. Оба фермента играют важную роль в прогрессировании различных типов опухолей. Используя рентгеновскую кристаллографию, ученые смогли определить трехмерную структуру центральных каталитические доменов этих эволюционно родственных ферментов. Они обнаружили как сходства, так и различия между ними.

«К своему удивлению, мы обнаружили, что USP25, несмотря на свое структурное сходство с USP28, неактивен в изолированной форме (in vitro), так и в клетках (in vivo), и что существует связь между олигомерным состоянием и его активностью» - сообщили ученые.

Анализ исследователей показал, что неактивный USP25 образует тетрамер, молекулярный комплекс из четырех субъединиц. А USP28 существует в виде конститутивно активного димера, молекулярного комплекса двух идентичных субъединиц. При введении изменений, обнаруженных в раковых клетках, ученые смогли показать, что тетрамер USP25 распадается на два USP28-подобных димера, тем самым устраняя автоингибирование фермента.

Новое руководство для противоопухолевых лекарств

Новая информация обеспечивает молекулярную основу для разработки новых высокоспецифичных противораковых препаратов с низким риском побочных эффектов. Например, результаты исследования могут использоваться для разработки лекарств, нацеленных конкретно на USP28, тем самым предотвращая ингибирование USP25, что улучшит иммунный ответ. Кроме того, специфический таргетинг на уже сам по себе ингибированный USP25 может предотвратить его активацию.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/03/190327112610.htm

Дата публикации: 
четверг, марта 28, 2019