«Система самонаведения» Т-клетки нацелена на рак мозга

Многонациональная международная команда, возглавляемая исследователями из Медицинского колледжа Бэйлора, разработала новую стратегию преодоления одного из основных препятствий в лечении рака мозга - доступа к опухоли. Под воздействием рака гематоэнцефалический барьер отвлекает иммунные Т-клетки, которые пытаются проникнуть в мозг для борьбы с опухолью. Новое открытие, опубликованное в журнале Nature, расшифровывает молекулярную причину этого механизма иммунного выхода и инженеров Т-клеток с первой в своем классе молекулой, называемой системой самонаведения, которая позволяет Т-клеткам пересекать непроницаемый гематоэнцефалический барьер для эффективной борьбы с опухолями.

«Т-клеточная иммунотерапия является новой областью, которая показала себя в клинических испытаниях для лечения рака и других условий», - сказал старший автор доктор Набиль Ахмед, адъюнкт-профессор педиатрии в Центре клеточной и генной терапии в Медицинском колледже Бейлора. «Тем не менее, эффективное наведение терапевтических Т-клеток на нужное место остается основным ограничивающим фактором, особенно для опухолей головного мозга».

В этом исследовании Хеба Самаха, ведущий исследователь из Детской онкологической больницы Egypt-57357 и исследовательской группы, описал ранее неизвестный «механизм побега», используемый раковыми клетками для отвлечения Т-клеток от опухолей головного мозга. Они соответственно генетически спроектировали Т-клетки, чтобы дать им молекулярные ключи, необходимые им для преодоления этих препятствий и пересечения этой баррикады в опухоли.

Чтобы понять, что препятствует Т-клеткам пересекать гематоэнцефалический барьер, Ахмед и его коллеги изучали болезни, при которых Т-клеткам предоставляется доступ в мозг, в частности рассеянный склероз.

«Мы полагали, что если бы мы могли понять, как Т-клетки при рассеянном склерозе преуспели в проникновении в мозг, тогда мы, вероятно, могли бы разработать терапевтические Т-клетки, чтобы пересечь гематоэнцефалический барьер рака и проникнуть в опухоли головного мозга с очень высокой плотностью», - сказал Ахмед, который также является членом комплексного онкологического центра Dan L Duncan в Бейлоре и Техасских детских онкологических и гематологических центров в Детской больнице Техаса.

Здоровый гематоэнцефалический барьер имеет определенные характеристики, которые позволяют ему защищать мозг, предотвращая доступ к нему нескольких клеток и молекул. При заболеваниях, таких как рассеянный склероз, изменяется гематоэнцефалический барьер и, следовательно, иммунные клетки, опосредующие болезни, получают преференциальный доступ и вызывают заболевание, разрушая защитное покрытие нервов.

Напротив, при раке мозга исследовательская группа обнаружила, что, чтобы избежать смерти опухоли, гематоэнцефалический барьер блокирует доступ к Т-клеткам, которые специализируются на уничтожении опухоли. В частности, Самаха и ее коллеги исследовали изменения в связанном с раком гематоэнцефалическом барьере, которые ограничивают доступ Т-клеток к опухоли и разработали стратегию их преодоления.

T-клетки на опухолях головного мозга

При рассеянном склерозе доступ через гематоэнцефалический барьер следует сложному, хорошо согласованному процессу. Во-первых, Т-клетки взаимодействуют с ALCAM, молекула адгезии сверхэкспрессируется на поверхности эндотелия гематоэнцефалического барьера, свободно привязывая Т-клетку к эндотелию в так называемой «первичной адгезионной волне». После связывания ALCAM требует, чтобы Т-клетки ощущали «вторичную адгезионную волну», создаваемую более распространенными молекулами, преимущественно ICAM-1 и VCAM-1, для достижения «плотного» уровня адгезии, необходимого для захвата Т-клеток из кровотока.

«Когда мы смотрели на гематоэнцефалический барьер в раке мозга, мы обнаружили, что подобный множественному склерозу эндотелий, связанный с раком, также сверхэкспрессировал ALCAM, но, напротив, он уменьшил ICAM1 и устранил VCAM1. Это, вероятно, способствовало исчезновение опухоли от иммунного распознавания путем отведения Т-клеток от опухоли», - сказал Самаха.

Следовательно, исследователи полагали, что если бы они могли усилить связывание Т-клеток с ALCAM, реконструируя свой природный связывающий белок на Т-клетках, CD6, они могли бы создать достаточный контакт между Т-клетками и эндотелием для преодоления кровообращения.

«Реорганизованная молекула CD6 работает как« система самонаведения ». Он усилил связывание Т-клеток с ALCAM на эндотелии, а также повышенную чувствительность Т-клеток к уменьшенным уровням ICAM1 на кровеносных сосудах, связанных с раком », - сказал Ахмед. «В результате взаимодействие клеток эндотелия с клетками Т-клеток опосредовало захват циркулирующих Т-клеток и их пересечение через эндотелий, чтобы прочно инфильтрировать глиобластому и медуллобластому, наиболее распространенные раковые заболевания мозга у взрослых и детей соответственно».

Чтобы проверить, позволит ли улучшенный доступ клетки Homing System-T лучше бороться с раком мозга, исследователи снабдили эти Т-клетки рецепторами химерного антигена (CAR), молекулы, которые могут направлять способность убивать Т-клетки к конкретным раковым заболеваниям. Они вводили эти Homing System- и CAR-модифицированные Т-клетки внутривенно к мышам, несущим установленную глиобластому человека и измеряли рост опухоли.

«Результаты были очень обнадеживающими, - сказал Самаха. «Мы наблюдали, что Т-клетки как с системой самонаведения, так и с CAR практически урезали опухоли у всех обработанных животных. Напротив, Т-клетки без системы самонаведения плохо ухаживали за опухолью и, следовательно, только временно замедляли рост опухоли. Т-клетки были строго направлены на опухолевые участки, но не на нормальный мозг или другие нормальные ткани тела».

«Затем мы проверим платформу Homing System в клинических испытаниях и одновременно создадим молекулы Homing System следующего поколения для целенаправленной доставки терапевтических или диагностических клеток другим болезням», - сказал Ахмед. «Мы ожидаем, что платформа системы Homing System может стать воротами в патологию мозга, включая как воспаление, так и рак».

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-09-homing-therapeutic-t-cells-brain-cancer.html