+ 972547771177Команда, возглавляемая исследователем из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), обнаружила, что успешная иммунотерапия рака, нацеленная на молекулу PD-1, требует взаимодействия между цитотоксическими CD8 + Т-клетками, которые считаются основной терапевтической мишенью, и дендритными клетками, критическими активаторами Т-клеток. Отчет, который будет опубликован в журнале Immunity и опубликован в Интернете, предлагает потенциальные способы повышения эффективности и расширения применения анти-PD-1 терапии.
Для получения информации о том, как проводят лечение рака в Израиле лучшие специалисты страны, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
«Несмотря на то, что иммунотерапия контрольной точки против PD-1 оказалась невероятно полезной в отношении некоторых видов рака, мы все еще знаем относительно немного специфических особенностей того, как работает лечение», - говорит доктор философских наук Микаэль Питтет из Центра системной биологии, старший автор статьи об иммунитете. «Здесь мы показываем, что более сложное взаимодействие между цитотоксическими Т-клетками и внутриопухолевыми дендритными клетками необходимо, чтобы убрать препятствия для иммунной системы, чтобы она успешно реагировала на рак».
Молекула PD-1 экспрессируется на CD8 + T-клетках, чтобы предотвратить их атаку на «собственные» ткани, но также защищает опухоли от иммунного ответа. Моноклональные антитела, которые блокируют путь PD-1, были эффективны в активации CD8 + T-клеток против нескольких типов рака, но многие факторы могут ограничивать эффективность лечения. Питтет и его команда предположили, что цитокин интерлейкин 12 (IL-12), который, как известно, играет важную роль в иммунном контроле рака, может способствовать анти-PD-1 терапии. Но поскольку Т-клетки, как правило, не продуцируют много IL-12, исследователи более широко изучили влияние анти-PD-1-терапии на иммунное микроокружение в опухоли.
«Мы использовали прижизненную визуализацию у живых мышей, чтобы исследовать, как иммунные клетки в опухолях функционально реагируют на иммунотерапию против PD-1», - говорит со-ведущий автор Кристофер Гаррис, доктор философии, из MGH CSB. «Используя этот подход, мы обнаружили, что анти-PD-1 лекарственные средства индуцировали CD8 + Т-клетки, чтобы продуцировать интерферон-гамма (INF-γ), который является одним из наиболее важных цитокинов для противоракового иммунного ответа. Что было менее ожидаемым, так это что соседние дендритные клетки также начали производить обильное количество IL-12 в ответ на лечение анти-PD-1 ». Исследователи также обнаружили, что IFN-γ, продуцируемый Т-клетками, стимулирует дендритные клетки продуцировать IL-12, который действует как мощный и необходимый активирующий сигнал, который позволяет CD8 + Т-клеткам атаковать опухоль.
Дальнейшая характеристика иммунного микроокружения опухоли с использованием технологий секвенирования отдельных клеток показала, что дендритные клетки, продуцирующие IL-12, включили неканонический сигнальный путь NFkB. Этот путь участвует в активации CD8 + T-клеток дендритными клетками в других контекстах, кроме рака, что позволяет предположить, что такая активация может быть важной функциональной особенностью дендритных клеток. Действительно, авторы обнаружили, что ингибирование этого пути снижает эффективность анти-PD-1-терапии и что сочетание анти-PD-1-терапии с неканоническими активаторами NFkB-пути вызывает драматические противоопухолевые реакции на мышиной модели рака, включая меланому, которая обычно противостоит анти-PD-1. Мало того, что комбинированное лечение контролировало рост опухоли на этих моделях более полно, чем лечение одним лекарственным средством, оно также препятствовало восстановлению опухолей, что позволяет предположить, что терапия вызвала устойчивую противораковую иммунную память.
«Активация неканонического пути NFkB увеличивала как количество дендритных клеток, так и их выработку IL-12, еще больше увеличивая противоопухолевую активность CD8 + T-клеток», - говорит Питтет, доцент кафедры радиологии в Гарвардской медицинской школе. «Хорошо известно, что анти-PD-1 препараты высвобождают тормоза Т-клеток. Наше исследование показывает, что агенты, способствующие внутриопухолевой продукции IL-12, могут еще больше ускорить противоопухолевую реакцию. Теперь нам нужно больше узнать о дендритных клетках при раке и будут ли лекарства, которые должным образом активируют эти клетки, давать клинические преимущества против более широкого спектра опухолей, помогая большему числу больных раком».
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-12-successful-anti-pd-therapy-requires-interaction.html
