Вирус Зика устраняет опухоль человека в центральной нервной системе

Бразильское исследование, опубликованное 26 апреля в журнале Cancer Research, впервые показывает, что вирус Зика может использоваться как инструмент для лечения опухолей центральной нервной системы (ЦНС).

После инъекции небольших количеств возбудителя в мозг мышей с продвинутой стадией заболевания ученые наблюдали значительное снижение массы опухоли и увеличение выживаемости. В некоторых случаях опухоль была полностью устранена, даже если заболевание метастазировалось в спинной мозг.

«Мы рады возможности проверить лечение на пациентах, и мы уже обсуждаем это с онкологами. Мы подали заявку на патент на терапевтический протокол, используемый на грызунах», - сказала Майяна Зац, профессор Институт биологических наук Университета Сан-Паулу (IB-USP) в Бразилии.

Затц провела исследование вместе с Освальдо Китом Окамото, профессором IB-USP и членом HUG-CELL. В состав исследовательской группы вошли ученые из Института Бутантана, Национальной лаборатории биологических наук Бразилии (LNBio) и Федерального университета Сан-Паулу (UNIFESP).

«Результаты показывают, что Зика имеет еще большее сродство с опухолевыми клетками центральной нервной системы, чем со здоровыми нервными стволовыми клетками [мишенями вируса в мозге плодов, подвергнутых воздействию во время беременности]. Когда он заражает опухолевые клетки, он быстро уничтожает их», сказал Окамото.

В своей лаборатории в IB-USP Окамото посвятил последние несколько лет изучению группы генов, которые, будучи выраженными в злокачественных опухолях, наделяют опухолевые клетки свойствами, аналогичными свойствам стволовых клеток, делая их более агрессивными и устойчивыми к лечению.

Согласно Окамото, эти опухолевые клетки со стволовыми клеточными характеристиками наблюдались при различных типах солидной опухоли, включая те, которые влияют на центральную нервную систему. Данные в научной литературе свидетельствуют о том, что они помогают раку распространяться через организм и восстанавливать рост опухоли после химиотерапии, а лучевая терапия практически устраняет болезнь.

«Исследования и исследования других групп показали, что вирус Зика вызывает микроцефалию, потому что он заражает и разрушает нервные стволовые клетки у плода, предотвращая образование новых нейронов. Поэтому у нас появилась идея исследовать, что бы вирус атаковал опухолевые стволовые клетки в центральной нервной системы», - сказал он.

В опубликованном исследовании внимание было уделено так называемым эмбриональным опухолям ЦНС. Эксперименты проводились с тремя линиями опухолевых клеток человека: два - из медуллобластомы, а третий - из атипичной тератоидной / рабдоидной опухоли (AT / RT).

Как объяснил Окамото, оба вида рака вызваны генетическими или эпигенетическими аберрациями в стволовых клетках и нервными предшественниками во время эмбрионального развития, когда нервная система находится в стадии разработки.

«Нейральные стволовые клетки, которые подвергаются этим изменениям, вызывают появление опухолевых клеток на более поздней стадии. Они образуют агрессивные, быстрорастущие опухоли, которые могут проявляться вскоре после рождения или до подросткового возраста», - сказал Окамото.

На первом этапе их исследования группа тестировала, мог ли Зика заражать эти три линии опухолевых клеток ЦНС, и клетки других распространенных типов опухолей, таких как рак молочной железы, предстательной железы и колоректального рака.

Исследователи провели исследование эскалации дозы, добавляя стабильно большие количества вируса Зика к культивированным опухолевым клеткам, пока они не обнаружили количество, которое способствовало инфекции. Используя иммунофлюоресцентную микроскопию, они подтвердили, что вирус фактически вторгся в опухолевые клетки и начал реплицироваться внутри них.

«Мы наблюдали, что небольшое количество Зика было достаточно, чтобы заразить опухолевые клетки ЦНС», - сказал Окамото. «Они инфицировали раковые клетки предстательной железы, но гораздо меньше. С другой стороны, даже большая вирусная доза не вызывала инфекции в клетках рака молочной железы и колоректального рака».

Второй эксперимент состоял в сравнении способности Зика инфицировать здоровые нейронные стволовые клетки, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (клетки взрослых, перепрограммированные в лаборатории, чтобы вести себя как стволовые клетки) с его инфицированием стволовых клеток опухоли ЦНС.

«Мы заразили оба типа клеток и обнаружили, что опухолевые стволовые клетки еще более подвержены разрушению вирусом Зика, чем здоровые нейронные стволовые клетки», - сказал Окамото. «В этом же эксперименте мы подвергли зрелые нейроны, дифференцированные от человеческих нервных стволовых клеток, к Зике и обнаружили, что они не были инфицированы или уничтожены вирусом».

«Это хорошая новость, поскольку конкретная цель - уничтожить опухолевые клетки», - отметил Зац.

Нейронные стволовые клетки, используемые в эксперименте были получены во время предыдущего исследования, проведенного группой с парой близнецов - случаев, когда вирус затронул только одного близнеца, хотя оба они были одинаково подвергнуты воздействию во время беременности.

По словам Окамото, клеточная линия AT / RT была наиболее чувствительной к инфекции.

«Мы тщательно проанализировали генетический и молекулярный профиль этих клеточных линий. Этот анализ включал секвенирование целых экзонов (для поиска вариантов, вызывающих болезни, в экзонах, фрагменты генов, кодирующих белки), глобальную экспрессию генов и изменения хромосом», он сказал. «Мы пришли к выводу, что эта линия опухолевых клеток не только более чувствительна к вирусу, чем другие, но и более близка к молекулярным характеристикам здоровых нервных стволовых клеток».

Предварительные результаты группы предполагают, что Зика может заражать и уничтожать другие виды опухолей ЦНС, таких как глиобластома и эпендимома.

В третьей и последней части проекта исследователи проводили анализы с иммуносупрессированными мышами, вводя опухолевые клетки человека из медуллобластомы и AT / RT в разные группы.

В этой модели исследования опухоль индуцируется в боковых желудочках головного мозга, распространяется на другие области центральной нервной системы, а затем опускается спинной мозг, имитируя передовой рак человека.

После индуцирования опухоли исследователи вводили небольшую дозу Зика в боковые желудочки некоторых мышей.

«Объем опухоли был значительно снижен в группе, получавшей лечение. В некоторых случаях как опухолевые, так и спинальные метастазы были полностью устранены», - сказал Окамото.

Наибольшее увеличение времени выживания наблюдалось у животных с AT / RT. В то время как необработанная группа выжила до 30 дней, те, кто вводил Зику в эту группу, выживали до 80 дней.

«Даже когда опухоль была полностью устранена, животные в конечном итоге умерли от осложнений стадии рака», - сказал Окамото. «Возможно, выживаемость может стать еще более продолжительной, если пациенты будут лечиться на более ранней стадии. Это то, что нам нужно исследовать».

Исследователи вводили вирус в группу иммуносупрессированных мышей, у которых не было индуцированного рака. В этом случае вирус циркулировал дольше в организме, а животные умирали от вирусной инфекции только через две недели.

«Иммуносупрессивные мыши чувствительны к любому патогену, но мы должны были использовать эту модель, потому что это единственная, в которой опухолевые клетки человека способны размножаться», - пояснил Окамото.

Когда они пытались выяснить, почему вирус был более смертельным у животных без рака, чем у больных животных, исследователи обнаружили, что вирусные частицы, созданные, когда Зика заражали опухолевые клетки, были менее вирулентными, то есть они были менее способны заражать новые клетки, чем частицы, созданные в здоровых клетках.

«Все эти результаты, взятые вместе, свидетельствуют о том, что различные виды агрессивных опухолей ЦНС можно рассматривать с помощью подхода с Зика в ​​будущем», - сказал Окамото. «Прежде всего нам нужно более глубоко исследовать, какие типы опухолей реагируют на этот онколитический эффект, каковы преимущества этого лечения и каковы побочные эффекты воздействия вируса».

Параллельно с развитием теоретических исследований в лаборатории, добавила Затц, группа планирует перейти к клиническим испытаниям на людях. «Сегодня существует несколько вариантов лечения этих опухолей», - сказала она. «Идея состоит в том, чтобы начать с двух или трех пациентов, которые не реагируют на традиционное лечение, а затем отправляются в более крупное исследование с большим количеством пациентов».

По словам Затц, тот факт, что тысячи бразильцев были заражены Зикой во время эпидемии 2015 года, свидетельствует о том, что процедура безопасна. «Около 80% инфицированных людей никогда не проявляли симптомов. Большинство других 20% проявили мягкие симптомы, менее агрессивные, чем симптомы лихорадки денге или побочные эффекты химиотерапии», - пояснила она.

Затц подчеркнула важность программы RIDC FAPESP для проведения такого рода исследований. «Это позволяет исследователям с различными видами опыта сотрудничать и получать результаты быстро», - сказала она.

Источник: medicalxpress.com/news/2018-04-zika-virus-advanced-human-tumor